由于合成生物领域的应用前景被看好,波士顿初创公司Ginkgo Bioworks最近成功融资一亿美元。该公司用其中的一部分,投资建立了新的生物实验室——Bioworks 2。该实验室利用机器人系统,建立了一套微生物生产线。

上个月,Ginkgo Bioworks的研究员们畅饮转基因啤酒,以庆祝全新自动化实验室的建立。它是一个名副其实的生物工厂。通过把工程学的法则应用于生物,再利用灵敏的机器设备,研究人员在里面创造出了各种千奇百怪的生命形态——全是前所未有的人工合成微生物。

这个领域就是大名鼎鼎的合成生物学,它建立在飞速发展的基因组组装技术的基础上:科学家们制作合成DNA片段,把它们插入活的微生物组织,来赋予这些小生命一些奇奇怪怪的“超能力”。

他们喝的转基因啤酒,就是一个把合成生物学应用于实际生活的鲜活例子。研究人员把橘子树的基因插入了啤酒酵母的基因组中。发酵过程中,这些基因使酵母产生了一种名为巴伦西亚橘烯的物质:一种有柑橘香味的有机化合物。酿出的啤酒有天然橘子芳香(流口水~)。

Ginkgo公司需要批量生产微生物,才能从中找出合格的“生物工厂”,然后提供给客户。生产出来的大多数微生物是没用的。通过对测试和错误率严格把关,生物工程师们总能找到他们想要的微生物个体:这些个体能生产出特定的化合物,客户用它们制作香水、酒、杀虫剂或者洗衣粉。

Ginkgo的商业模式聚焦在微生物上,他们不生产终端产品。Ginkgo创意总监Christina Agapakis说:“我们不是生产化学物质、香精、香水的公司,我们专营微生物。生产终端产品是与我们合作的客户的事。” Ginkgo把微生物授权给客户,如果客户使用这些产品,我们就会得到酬劳。

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创意总监Christina Agapakis

但是,制造一个特定规格的微生物不是一件简单的事。基因领域仍然有许多谜团,我们并不知道每条基因的属性。即便知道,也无法预测它与其它基因结合的后果。

举例来说,假设研究人员很清楚某橘子树基因的作用,但把它插入酵母基因组之后,它可能会与酵母基因产生各种各样的反应。当他们把多组基因插入同一个酵母基因组,问题更会变得超级、超级复杂。

这就是为什么Ginkgo决定用工程学的方式管理生物研究。他们的微生物制造严格按照“设计-制作-测试”的产品开发周期。做到这一点离不开新实验室的高度自动化,使研究人员批量测试微生物。

Ginkgo微生物设计总监Patrick Boyle说:“在学校做研究时,我一般拿出最好的五个想法做试验。但在这里,我们会把1000个好想法全都试一遍,看看哪一个效果最好。”

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用酵母菌生产玫瑰精油

为了更好理解他们是怎么运作的,我们来看看早期Ginkgo的一项香水业务:Ginkgo与一家法国香水制造商Robertet合作,为后者生产能分泌出玫瑰精油的酵母菌。而这是由于从玫瑰花瓣上提取精油十分昂贵。

  • 设计:Ginkgo设计师们查询学术文献,寻找能让酵母菌产生有用的酶的基因。目标:当设计师给酵母菌喂糖吃,这些酶能让它发生一系列化学反应,最终产生玫瑰精油。但是潜在的酶、基因选项数量是极其可观的。Patrick Boyle说:“酶的选择,是四个设计环节中的其中一个。如果有 100 个潜在的酶,就会有无数的设计方案。”

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微生物设计师需要从各类的动植物中选择基因,再把它们以成百上千种不同的方法组合再一起。每一种组合产生了独一无二的DNA片段。

  • 制造:Ginkgo把生产合成DNA的工作外包给第三方。当Ginkgo收到新一批DNA,由移液机器人把基因片段插入到酵母菌中,来制造新的微生物。Christina Agapakis说:“做博士研究的时候,我花了大量时间移动这些微量液体。在Ginkgo刚成立的时候,这些工作已经都由机器人来完成。它们就好像有八条手臂的博士生——一个机器人就能操作很多移液管。”这个过程现在更快,因为机器人不断升级,变得更高效。Ginkgo最新的移液机器人,能够使用定向声波脉冲,极快地移动只有几纳升的液体。

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机器人系统把这些基因片段插入不同的酵母菌细胞中。他们与酵母菌原本的基因整合在一起,成为新的个体

  • 测试:当机器人制作出不同基因组合成的上千个酵母菌变种,就到了测试它们能不能生产出玫瑰精油的时间了。批量光谱测定仪器会打开酵母菌细胞,检查里面所有的分子,寻找玫瑰精油,并判断这个酵母菌细胞是否健康。但这还不能保证筛选出来的微生物能满足客户的要求。

Gingko必须研究每个酵母菌细胞的总体香味。一个产生玫瑰精油的细胞,可能同时分泌出有其它香味的物质。Patrick Boyle说,有的酵母菌有新鲜烤出来的面包的味道,他特别喜欢。但是你不能用它做香水。

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Ginkgo的客户需要转基因的酵母菌来制作特定产品。光谱测定仪器会分析所有的酵母菌细胞,检查它们是否能生产客户需要的物质。

  • 扩大规模: Ginkgo向传统产品开发周期加入了一个额外步骤。因为测试出的符合要求的微生物,未必在客户的发酵池里有理想的表现。在实验室的一角,机器系统会把一排台式生物反应器注满酵母菌,然后监测繁殖过程。

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Ginkgo把筛选出的、最好的酵母菌个体放到生物反应器里培养,观察他们在工业规模下的繁殖情况。验证结果会帮助他们在下一轮实验中做选择。

如果最好的酵母菌也不能达到要求,Ginkgo的微生物设计师会返回绘图板重新设计,参考实验结果,做出下一批1000个最可能成功的猜测。他们说,总有一天,会找到一个完美的产品——闻起来跟玫瑰花一样的酵母菌。

小结:Ginkgo能如此高效得批量化设计、制造、测试、培养微生物,离不开高度自动化的机器人系统。如果没有这套系统,Ginkgo的工作效率会降低许多倍。机器人技术在各个领域的突破,把以往耗时久、回报周期长、利润率低的行业转变为高效、可迅速盈利的朝阳产业。可以预见,未来的二十年,机器人和自动化技术的进步会为更多领域带来类似变革。而对于创业公司来说,这些发生技术迭代的领域将是布满商业机会的“黄金地段”。